Už staří Řekové považovali játra za magický orgán mimo jiné i pro jejich fascinující schopnost regenerace. Ústrojí totiž může ztratit značnou část svého objemu, přesto je schopné znovu dorůst. Na tuto bezpochyby výhodu ostatně paradoxně doplatil Prometheus. Za legendární krádež ohně od boha Dia mu byl udělen krutý trest – Zeus ho nechal přikovat ke skále a poslal orla, aby mu každý den vyrval kus jater. Ta mu do druhého dne opět dorostla, pročež mu ona unikátní orgánová schopnost působila věčné utrpení… Játra bývala za starých časů považována za sídlo duše a ústřední místo všech forem duševní a emocionální činnosti. Srdce tuto funkci začalo plnit až mnohem později. Slavný starověký římský lékař Galén prohlásil játra za hlavní orgán lidského těla, přičemž tvrdil, že se objevují jako první ze všech orgánů při vývoji plodu. Ačkoliv současné poznatky sahají mnohem hlouběji, pravdou zůstává, že játra jsou nadmíru multitaskingová. Čistí krev, vyrovnávají hormonální hladinu, denně vytvoří až litr žluče, produkují velké množství tepla, ukládají vitaminy a minerály atd.

Alkohol v tom není sám

I vzhledem ke zmíněné regenerační způsobilosti jsou játra orgán značně životaschopný. Přesto dnes odborníci poukazují na fakt, že chronických onemocnění po celém světě přibývá. Jen ve Velké Británii je onemocnění tohoto orgánu pátou nejčastější příčinou úmrtí a v USA zase druhou hlavní příčinou úmrtnosti mezi všemi chorobami zažívacího traktu. Zástupci British Liver Trust, organizace zaměřené na pacienty s chorobami jater, hovoří doslova o „epidemii“.

Zdá se, že ona pověstná regenerační schopnost není samospasitelná. „I ona má své meze,“ upozorňuje přední světový hepatolog a průkopník výzkumu makrofágové buněčné terapie pro onemocnění jater profesor Stuart Forbes. „Opakované poškození chronickým onemocněním zanechává na játrech jizvy. Čím více jizev, tím těžší je pro játra se regenerovat, až se nakonec opotřebují a nastoupí cirhóza neboli konečné stadium jaterního onemocnění. Jedinou zbývající léčebnou možností je transplantace. Neexistuje žádná specifická léčba, která by tento orgán pomohla opravit.“ Povzbudivý není ani fakt, že navzdory tomu, že transplantace jater je v dnešní době druhou nejběžnější transplantací solidních orgánů, bývá přesto současným tempem pokryto méně než 10 % celosvětových potřeb.

Alkohol navíc není jedinou příčinou, která může zdraví jater negativně ovlivnit. Dalšími nebezpečnými faktory jsou například nezdravé stravování, konzumace vysokoenergetické stravy či nadužívání léků. Lékové poškození je přitom postižení způsobené nejen medikamenty vázanými na předpis, ale i těmi volně prodejnými, včetně „neškodných“ přírodních léčivých produktů. Stanovení diagnózy bývá při současné vzrůstající farmakologické spotřebě dost obtížné. Nicméně je příčinou asi 10 % všech případů akutní hepatitidy a zodpovědná za zhruba 15 % případů akutního selhání jater s následnou transplantací.

Podle amerického Národního centra pro biotechnologické informace je hepatotoxicita vyvolaná léky nejčastějším důvodem akutního selhání jater v USA, přičemž nejhojněji je v této souvislosti zmiňován acetaminofen (paracetamol). Poškození však může vyvolat široká škála různých jiných farmak, včetně anestetik, protirakovinných medikamentů, antibiotik, antiretrovirálních léčiv či léků na srdce.

Léky, tuk i stres

Lékové postižení jater se dnes stalo předmětem mnoha výzkumů. Do jednoho vstoupili i vědci z Fyzikálního ústavu Akademie věd ČR. V rámci mezinárodního týmu složeného z expertů z různých oborů zkoumají právě nové poznatky a přístupy v problematice lékové hepatoxicity.

Zapojení vědců z Oddělení optických a biofyzikálních systémů, Alexandra Dejneky a Olega Lunova, spočívalo ve vytvoření postupu, jakým studovat jaterní buňky ve 3D rozlišení v reálném čase, a pozorovat je na subcelulární (týkající se struktur a dějů uvnitř buněk) úrovni. To vše za pomoci optické a fluorescenční mikroskopie, a zejména superrozlišovacího konfokálního mikroskopu na bázi rotujícího disku, kterým ústav disponuje. „Tyto neinvazivní technologie zlepšují zobrazování buněčných systémů a mohou být velmi užitečným nástrojem pro screening modelů lékového poškození jater,“ potvrzuje Oleg Lunov.

Preklinický screening lékové toxicity se zatím opírá o tradiční nástroje in vitro, během nichž se zkoumá vliv testovaného přípravku na životaschopnost buněk. Tyto testy však nedokážou detekovat časné změny, ke kterým dochází, pokud se buňka na lékové poškození adaptuje. Vedle metod biochemie a molekulární biologie tak přinášejí zobrazovací techniky další účinný nástroj pro detailní sledování buněčných procesů.

Publikovaný výzkum podrobně uvádí, jak by výzkumníci v budoucnu měli hodnotit poškození jater při testování bezpečnosti léčiv. Studie také zdůraznila, že zatím neexistují žádné spolehlivé modely lékového poškození jater akceptované regulačními orgány v Evropě a USA. „Lékové poškození jater stojí až za 30 % případů neuvedení léku na trh. Vnímáme tedy vysokou potřebu vyvinout nové fyziologicky relevantní preklinické modely pro screening léčiv z hlediska jaterního poškození,“ uvádí Alexandr Dejneka.

Medikamenty však nejsou jediným nebezpečím pro játra. Trpí nadměrným příjmem cukrů, tuků i průmyslově zpracovaných potravin. Ubližuje jim stres. Pozor by si měli dávat také sportovci, a to v souvislosti s konzumací vysokoenergetických potravin. Zejména sacharidové či proteinové nápoje, které se využívají pro naplnění energetických rezerv, mohou způsobit ztukovatění jater. A obezita je doslova strašák. Nealkoholové ztučnění jater je choroba, při níž se v nich ukládá tuk, v současné době patří k nejčastějšímu onemocnění jater, přičemž představuje závažný rizikový faktor nejen pro jejich postupné poškozování, ale i pro vznik karcinomu.

Skrytá nemoc

Problémem jater je, že se potenciální poškození navenek dlouho neprojevuje. Odborníci poukazují na fakt, že ani jaterní testy nemusí nemoc včas odhalit. Přesto zůstávají základní diagnostickou metodou.

„Pokud jsou játra nemocná, většinou to o sobě nedají dlouhou dobu vědět. Nemoc tak probíhá skrytě a může se projevit až ve chvíli, kdy je léčba už velmi složitá. I proto jsou játra druhým nejčastěji transplantovaným orgánem u nás,“ vysvětluje MUDr. Kateřina Pinterová z laboratoří SYNLAB.

Z krevních testů lze do velké míry poznat, zda játra fungují správně. V rámci nich se testuje hladina tří enzymů, které odrážejí stav buněk jaterních či žlučových cest – ALT, AST a GGT. Všechny tři enzymy se v krvi běžně vyskytují v malém množství. Naměří-li se vysoká hladina některého z nich, existuje riziko poškození jater.

Dalším základním parametrem, který je prověřovaný v rámci jaterních testů, je hladina bilirubinu, tedy žlučového barviva. Jeho zvýšené množství způsobuje žluté zbarvení kůže a může být signálem poškození jaterní tkáně, žlučových cest, nebo může být důsledkem nadměrného rozpadu červených krvinek.

„O vyšetření jater můžete požádat svého praktického lékaře, nebo si na něj zajít kdykoli bez objednání do odběrových pracovišť SYNLAB,“ doporučuje lékařka.

Pohled vědců: Farmaceutický průmysl je velmi riskantní

Problematika jater a potenciálního narušení jejich funkce nemusí být jen výsadou lékařů. Pokud jde například o lékové poškození, přicházejí ke slovu i fyzikové. Ing. Alexandr Dejneka, Ph.D., vedoucí Sekce optiky Fyzikálního ústavu AV ČR, a jeho kolega Mgr. Oleg Lunov, Ph.D., vedoucí Laboratoře biofyziky Fyzikálního ústavu AV ČR, v této oblasti realizují výzkum, jehož poznatky nedávno publikoval prestižní časopis Journal of Hepatology.

Důvodem, proč značná část nových léků nakonec není schválená, bývá jejich toxicita pro játra. Jak často se stává, že léky schválené jsou, ale riziko poškození jater se u nich v praxi nakonec stejně prokáže, takže jsou z distribuce stažené?

Alexandr Dejneka: Hepatotoxicita není jediným důvodem, proč léky nejsou schváleny pro klinické použití. Existuje mnoho dalších důvodů, jako jsou nedostatečná účinnost, špatné farmakologické parametry, ekonomické náklady atd. Celkově je farmaceutický průmysl velmi riskantní odvětví. Šance na úspěch sloučeniny vstupující do první fáze klinických zkoušek (což nezaručuje, že se sloučenina nakonec stane klinicky používaným lékem) jsou mírně pod 10 %. Farmaceutický průmysl tak v zásadě funguje s více než 90% selháním.

Oleg Lunov: Lékové poškození jater (DILI – Drug-Induced Liver Injury) zůstává hlavní příčinou ukončení vývoje léku, vydaných varování či přímo omezení jejich použití. Požití hepatotoxických léků či doplňků stravy je hlavním důvodem akutního selhání jater v západních zemích. Ze všech stažených léků připadá třetina právě na zjištěnou jaterní toxicitu. Od roku 1997 do roku 2016 bylo z trhu z důvodu přímé hepatotoxicity staženo osm léků.

Existuje však mnohem více dalších, které se používají na klinikách, ale jsou potenciálně nebezpečné pro játra. Velmi záleží na závažnosti hepatotoxicity, kterou lék vyvolává, a při jaké dávce dojde k poškození orgánu. Existuje on-line databáze (Liver- Tox) dosud známých sloučenin nebezpečných pro játra. Nejen léků, ale i bylinných léčiv a potravinových doplňků.

Je nějaká skupina léků, která je pro játra velmi riziková, ale schválené jsou třeba proto, že jsou život zachraňující a neexistuje jiná terapeutická alternativa?

Oleg Lunov: Velmi záleží na závažnosti, dávkování a načasování, při kterém lék způsobuje poškození jater. Všechny léky musí projít jaterním filtrem, aby je tělo mohlo vyloučit. Databáze LiverTox obsahuje desítky sloučenin s potenciálem poškození jater. Některá onkologická léčiva vykazují závažnou hepatotoxicitu, ale v takovém případě lékaři spoléhají na poměr rizika a přínosu. Pokud výhody užívání léku převyšují rizika, pak je jeho použití oprávněné.

Také mnoho antibiotik vykazuje potenciál DILI. V případě závažné bakteriální infekce (např. bakteriální pneumonie) však může být pacient ohrožen na životě, pokud mu je lékaři nenasadí včas. Rizika nepoužití antibiotik jsou v tomto případě výrazně vyšší než potenciální poškození jater. Podobně je to v případě, že neexistuje alternativní léčba. Bude tedy použit pouze lék s hepatotoxickými nežádoucími účinky.

Některé léky mohou mít velmi mírný potenciál DILI, ale mohou jej rozvinout v případě dlouhodobého užívání. Existuje mnoho příkladů takových léků, jako jsou Dantrolene, Flukloxacilin, Ebrotidin, Ramipril atd. K poškození jater může dojít také neúmyslně při překročení maximální doporučené denní dávky – to je velmi častý případ paracetamolu, který způsobuje asi 50 % případů akutního selhání jater v USA a v některých evropských zemích.

Je navíc celá řada faktorů, které zvyšují riziko negativního účinku léků na játra. Mezi ně patří třeba hladovění, nadměrná konzumace alkoholu, současné užívání bylinných a dietních doplňků či jiných léků a souběžná onemocnění.

Jaké nezodpovězené otázky má věda v oblasti lékového poškození jater ještě před sebou? A na které byste v ideálním případě chtěli svým výzkumem odpovědět?

Alexandr Dejneka: Problém lékového poškození jater je velmi složitý. Abychom je zmírnili, musíme spojit úsilí vědců z různých oborů – chemie, fyziky, biologie i medicíny. Náš tým je součástí Prospective European Drug-Induced Liver Injury Network. Jde o evropskou síť odborníků, zabývajících se touto problematikou napříč obory, která má za cíl usnadnit vzájemnou výměnu znalostí, podpořit nové objevy, a především urychlit jejich převedení do klinické praxe.

Provádíme základní preklinický výzkum, který je zaměřen na výzkum a vývoj reálných modelů jater pro screening hepatotoxicity. DILI u lidí je totiž obtížné předpovědět pomocí současných screeningových metod in vitro (na jaterních buňkách ve zkumavce) a studií na zvířatech.

Proč?

Oleg Lunov: Jde o kombinaci více faktorů. Játra jsou poměrně složitý orgán, jehož chování lze těžko nasimulovat. Buněčné a zvířecí modely, které v tuto chvíli máme, se často chovají jinak než játra reálných lidí. Při testování léků se tak můžeme setkat i třeba s nevhodnými jaterními testy, nedodržováním stanovené léčby, menší pozornost se také věnuje vzácným nežádoucím reakcím na léky.

Hepatotoxicita se pak může vyskytnout poměrně nepředvídatelně, její následky jsou ale nezvratné. Společně s kolegy z Prospective European Drug-Induced Liver Injury Network se proto snažíme zlepšit předklinické testování hepatotoxicity vývojem nových a spolehlivějších systémů testování léků v laboratorních podmínkách.

Pohled odborníka: Játra jsou metabolickou továrnou organismu

Prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., přednosta IV. interní kliniky VFN a 1. LF UK v Praze, se dlouhodobě zabývá problematikou chronických jaterních chorob a stojí v čele České hepatologické společnosti. V následujícím rozhovoru mimo jiné vysvětluje, proč mohou mít poškozená játra i abstinenti či do jaké míry mohou být přínosné potravní doplňky mající regenerovat jaterní buňky.

Říká se, že játra mají v organismu přibližně 500 funkcí. Není to přehnané?

Nikdy jsem jejich funkce nepočítal, ale pokud bychom vzali v úvahu veškeré biochemické mechanismy, k pěti stovkám bychom se pravděpodobně dostali.

Obecně se ví, že játra čistí krev, vyrovnávají hladiny hormonů, produkují žluč… Existují i nějaké méně známé funkce, které považujete za podobně významné?

Játra jsou v podstatě metabolickou továrnou organismu, probíhá v nich většina metabolických pochodů. Umí ukládat zásobní glukózu, tvoří se v nich naprostá většina veškerých bílkovin, což je jedna z nejdůležitějších funkcí vůbec. Ale také se třeba obecně neví, že vytváření žluče neslouží pouze zažívacímu ústrojí, aby mu pomohla trávit tuky. Jde také o účinný systém, který zbavuje organismus toxických látek. Játra sice umí řadu z nich přeměnit, ale část jich transformuje tak, že je vyloučí právě do žluče.

Lidé mají často spojené nemoci jater s alkoholem a žloutenkou. Řeknou si: Nepiju, nechovám se rizikově, proč bych měl mít problémy s játry. Je to oprávněný předpoklad?

Není. V současné době je například úplně nejčastějším onemocněním jater jejich ztukovatění, respektive tuková choroba jater. Ta s alkoholem ani žloutenkou nesouvisí, přesto jde o poměrně závažný stav, u něhož existuje například větší riziko vzniku karcinomu či kardiovaskulárních obtíží.

A s čím souvisí?

S nadváhou, zvýšenou hladinou tuků v krvi, diabetem, tedy tím, s čím dnes lidé bojují velmi často. Jaterní buňky bývají vyplněné tukem a ten se chová agresivně. Vyvolává chronický zánět, který ve svém důsledku způsobuje stejné projevy jako třeba to poškození alkoholem.

Mohou si za onemocnění sami pacienti, nebo jde i o jiné faktory než jen životní styl?

Většinu těchto problémů má skutečně na svědomí životní styl, nevhodné složení stravy, nadměrný příjem potravy, dokonce i nadměrný příjem zdravých potravin. Jde o kumulaci více faktorů, v nichž životný styl dominuje. Samozřejmě dnes víme, že část lidí má předpoklad horšího vývoje ukládajícího se tuku daný i geneticky.

Může člověk na sobě nějak poznat ztukovatělá játra?

V počínajících fázích většinou ne, proto je důležité vést pacienty, ale i lékaře k tomu, aby ohrožené skupiny podrobovali preventivním vyšetřením. Časná stadia choroby se mohou totiž ohlásit třeba pouhou únavou.

Játra jsou prý zrádná v tom, že brzké fáze nemocí nemusí odhalit ani jaterní testy. Je to pravda?

Je, a to se týká i jiných jaterních chorob. Onemocnění nemusí vést k výraznému zvýšení hodnot jaterních testů, a naopak jejich optimální výsledek nemusí zaručovat, že máte játra opravdu v pořádku. Mnohem průkaznější je vyšetření ultrazvukové. K dispozici máme i tzv. neinvazivní indexy, které jsou velmi jednoduché a spolehlivé.

Čím je dána obrovská regenerativní schopnost jater, kterou pravděpodobně nemá žádný jiný orgán v těle?

Vlastnostmi jaterních buněk, které jsou schopné se takto množit. Ale jak organismus pozná, že má množení a růst buněk už zastavit, to by byla odpověď na Nobelovu cenu. Když odstraníme část jater, tkáň doroste do určitého stavu a dál neroste. Proč, to úplně jasné není.

Může být regenerační schopnost jater přínosem třeba v případě karcinomu?

Nádorů, které lze vyřešit prostým odstraněním části jater, je minimálně. Játra bývají častěji postižená metastázemi, tedy šířením nádoru z jiných orgánů. A pokud jde o primární nádor, nezřídka bývá důsledkem chronického jaterního onemocnění, přičemž v této fázi jsou už játra natolik postižená, že by odstranění jejich části nebylo řešením. Přijatelnější je už spíše transplantace.

Problémem jater bývá mnohdy i lékové poškození. Dochází k němu i v rámci běžné medikace? Často se mluví například o paralenu…

Paracetamol může být pro játra toxický, ale jen v případě jeho opravdu velkého užití, třeba dvaceti tablet najednou. To pak k těžkému akutnímu poškození pravděpodobně dojde. Běžná dávka játrům neublíží. Ale existuje mnoho lékových skupin, které orgán dokážou poškodit jiným mechanismem. Do určité míry přitom záleží na genetice pacienta.

V podstatě každý lék může teoreticky v kombinaci s dalšími vnějšími faktory vyvolat poškození jaterních buněk. Je jedno, zda po prvním užití, po týdnu, či měsíci. Svoji roli hrají určité imunitní reakce, kdy se lék naváže na struktury jaterní buňky a za určitých podmínek vyvolá její poškození. Nerozhoduje přitom ani typ léku, ani věk pacienta nebo jeho pohlaví, komplikace nejde nijak předvídat. Naštěstí jde o vzácné případy. Jde zkrátka o daň za to, že naprosté většině pacientů léky pomůžou.

Existují medikamenty, u nichž jako hepatolog zpozorníte, když vám pacient řekne, že je užívá?

Jsou léky, které jsou pro játra rizikovější, to se obecně ví.

A existuje nějaký „protilék“, tedy terapie, která by škodlivost farmak nějak snížila?

Osobně se domnívám, že ne. Existuje sice řada hepatoprotektivních léků, které by měly chránit játra, ale jde spíš o přání, které je otcem myšlenky. Pokud jim dáme šanci, pomohou si nejlépe sama.

Má tedy smysl brát doplňky stravy typu četně doporučovaného ostropestřece?

Nejsem jejich odpůrce a řekne-li mi pacient, že je užívá, nevymlouvám mu to. Už to, že si člověk koupí v lékárně potravní doplněk, signalizuje, že se zajímá o své zdraví, což je dobře. Nelze od nich očekávat, že by měly významný léčebný přínos při jaterním poškození, nicméně i placebo má v moderní medicíně svoje místo.

ZDROJ: časopis Květy, https://www.thieme-connect.de/products/ejournals/html/10.1055/s-0040-1722262, https://opg.optica.org/boe/fulltext.cfm?uri=boe-9-3-1283&id=381978, https://zdravinaroda.cz/pauza-od-alkoholu-vam-zdrava-jatra-nezaruci-zajdete-si-na-test/